El texto completo de la endometriosis alternativa …

El texto completo de la endometriosis alternativa ...

autores Muñoz-L Hernando, Muñoz-González JL, Marqueta-L Marques, Alvarez-Conejo C, Tejerizo García-A, López-González G, Villegas-E Muñoz, Martín-Jiménez A, Jiménez-López JS

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Leticia Muñoz-Hernando, 1 Jose L Muñoz-González, Laura Marqueta 1-Marques, Carmen Álvarez-1 Conejo, 1 ÁÁlvaro García-Tejerizoía, 1 Gregorio López-González, 1 Emilia Villegas-Muñoz, 2 Ángel Martín-Jiménez, 3 Jesús S Jiménez-LóPez 1

1 Unidad endometriosis, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España; 2 Unidad de endometriosis, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Carlos Haya, Málaga, España; 3 Unidad de endometriosis, Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Son Llatzer, Palma de Mallorca, España

Palabras clave: Opciones de tratamiento farmacológico, los inhibidores de la aromatasa, los antagonistas de la GnRH, moduladores selectivos del receptor de progesterona, anti-TNFα, el tejido endometrial, factores antiangiogénicos, tratamientos hormonales

El objetivo principal de la gestión de la endometriosis es aliviar el dolor asociado a la enfermedad. Esto puede lograrse quirúrgicamente o médicamente, aunque en la mayoría de las mujeres se requiere una combinación de ambos. Se necesita un tratamiento médico 2 a largo plazo en la mayoría de las mujeres; por desgracia, en la mayoría de las mujeres, los síntomas de dolor se repiten entre los 6 meses y 12 meses una vez que se interrumpe el tratamiento.

Los tratamientos médicos actuales se basan en dos mecanismos de acción: anti-inflamatorio y hormonal. 3 fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) se utilizan comúnmente en mujeres con dismenorrea, aunque no hay evidencia suficiente para admitir que son eficaces en el tratamiento del dolor relacionado con la endometriosis, y hay una falta de evidencia para recomendar un AINE entre los demás . 4

Todos los fármacos con eficacia demostrada en el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis son medicamentos hormonales y tienen una acción anticonceptiva. La endometriosis afecta principalmente a las mujeres en edad reproductiva; Por lo tanto, estos tratamientos pueden ser un inconveniente en el caso de deseo gestacional. Hay una necesidad de nuevos medicamentos, eficaz en el tratamiento del dolor, con un perfil de efectos secundarios aceptable, adecuado para su uso a largo plazo, sin efecto anticonceptivo, y seguro de usar en el embarazo temprano.

En este trabajo, se presenta una revisión de la evidencia actual en la eficacia de los nuevos fármacos utilizados para el tratamiento de la endometriosis, como los inhibidores de la aromatasa, los antagonistas de la GnRH, y moduladores de los receptores de progesterona selectivos (SPRMs), así como otros compuestos nuevos que están bajo estudiar y todavía no está en uso clínico. Un breve resumen de los estudios analizados se tabula en la Tabla 1.

tabla 1 Los estudios mencionados en esta publicación
abreviaturas: ECA, ensayo clínico aleatorizado; DMO, la densidad mineral ósea; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; SPRMs, moduladores selectivos del receptor de progesterona; TNF, factor de necrosis tumoral.

materiales y métodos

Los autores llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica de artículos originales en inglés, relacionado con los nuevos tratamientos médicos de la endometriosis en los seres humanos, incluyendo artículos publicados en PubMed, Medline y la Cochrane Library. Los criterios de selección incluyeron ensayos clínicos aleatorios (ECA), ensayos de observación, de etiqueta abierta ensayos no aleatorizados, y los informes de casos relacionados con los tratamientos médicos para la endometriosis. The Cochrane Library se buscó opiniones.

Palabras clave incluyen «endometriosis», emparejado con «tratamiento médico», «nuevo tratamiento», «antagonistas de la GnRH», «inhibidores de la aromatasa», «moduladores selectivos de los receptores de la progesterona», «anti-TNF», y «factores antiangiogénicos».

El principal mecanismo de acción de los antagonistas de la GnRH es la ocupación del receptor competitivo de los receptores de GnRH; pero, a diferencia de los agonistas, no estimulan la liberación de gonadotropinas. Por lo tanto, se consigue una supresión inmediata y reversible de la secreción de gonadotropina. 13 Por estas razones, usando un antagonista de GnRH, presumiblemente, debería ser tan eficaz como el uso de un agonista de la GnRH en el tratamiento de endometriosis. 13 El uso de antagonistas de la GnRH inyectables (cetrorelix, ganirelix) está aprobado actualmente en el contexto de la tecnología de reproducción asistida. 13

Elagolix es un antagonista de GnRH de acción corta oral que, a diferencia de los análogos de la GnRH inyectables, produce una supresión dependiente de la dosis de la pituitaria y las hormonas ováricas en las mujeres. Es decir, elagolix produce la supresión ovárica parcial en dosis más bajas y la supresión completa en dosis más altas. 14

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, el estudio de fase II, 14 elagolix tratamiento mejorado significativamente la dismenorrea y dispareunia durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Elagolix mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable en este estudio. los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron generalmente leves a moderados en gravedad y fueron consistentes con el mecanismo de la droga de acción. Los más comunes en los grupos de tratamiento (elagolix en comparación con placebo) fueron dolor de cabeza, náuseas y ansiedad. En general, el número medio de sofocos por día fue ligeramente mayor en los grupos de tratamiento elagolix. se observaron (DMO) cambios mínimos de densidad mineral ósea con tratamiento elagolix largo de las 24 semanas de tratamiento, pero esta reducción fue menor que los cambios observados después de 3 meses de tratamiento con el acetato de leuprolida agonista de GnRH. 14

Elagolix es una nueva estrategia potencial para lograr la supresión de estrógeno parcial en mujeres con dolor relacionado con la endometriosis, con un perfil de seguridad aceptable. Sin embargo, se requieren estudios adicionales, más robustas, y en la actualidad no existe una fuerte evidencia sobre la eficacia de los antagonistas de la GnRH para el dolor asociado a la endometriosis. 5

La aromatasa es una enzima clave en la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos, estar implicado en la conversión de androstendiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. 15

Sólo tres ECA son reportados en la literatura 18 -20 usando inhibidores de la aromatasa en el tratamiento de la endometriosis. El primero de estos estudios evaluaron la eficacia de utilizar ya sea una combinación de anastrozol y goserelina durante 6 meses o goserelina sola durante 6 meses después de la cirugía conservadora para la endometriosis severa. 18 El tratamiento con anastrozol y goserelina durante 6 meses después de la cirugía para la endometriosis severa demostró intervalos libres de dolor más largos y menores tasas de recurrencia de los síntomas que el tratamiento con goserelina sola.

El tercer ECA publicado comparó el impacto de letrozol, danazol, y un placebo en las puntuaciones de dolor después del tratamiento laparoscópico de la endometriosis. 20 de dolor media de las puntuaciones disminuyeron en todos los grupos, pero regresó a los niveles iniciales más rápidamente en el grupo de placebo en comparación con el grupo de tratamiento. Ningún análisis de la DMO o la repetición se llevó a cabo después del período de tratamiento de 6 meses.

Un estudio aleatorizado de etiqueta abierta utiliza letrozol más acetato de noretindrona durante 6 meses antes de que una segunda laparoscopia aspecto, lo que resulta en una reducción de la endometriosis macroscópicamente visible y un alivio del dolor. 21

Tres prospectivo, de etiqueta abierta, los estudios no aleatorios utiliza una combinación de letrozol y acetato de noretisterona al día durante 6 meses para tratar a pacientes premenopáusicas con dolor relacionado con la endometriosis, que no respondieron a tratamientos previos, como la cirugía y / o terapia con agonistas de GnRH o mostró recurrencia de la enfermedad. 22 -24 El tratamiento de combinación fue más eficaz en la reducción del dolor, pero síntomas recurrieron 3 meses después de terminar el tratamiento. Letrozol causó efectos secundarios más graves.

Dos de etiqueta abierta, los estudios no aleatorios, evaluaron la eficacia de los inhibidores de la aromatasa en combinación con anticonceptivos orales en pacientes premenopáusicas con endometriosis y dolor pélvico que no responde a múltiples tratamientos médicos y quirúrgicos. 25, 26 Estos tratamientos inducen un alivio del dolor, pero la combinación de letrozol más desogestrel inducidos quistes ováricos. 26

En resumen, los efectos secundarios más comúnmente asociados con el tratamiento con inhibidores de la aromatasa son dolores de cabeza, sofocos, cambios de humor, dolores musculares y puntos de sangrado. Los niveles de estradiol se suprimieron significativamente con el tratamiento. pérdida significativa de la densidad mineral ósea se observó en el tratamiento con anastrozol más goserelina, 18, pero ninguna mujer cayó en la categoría de osteopenia u osteoporosis. En los otros estudios, se informó de ningún cambio significativo en la DMO.

Los estudios publicados no muestran una clara evidencia de la eficacia de los inhibidores de la aromatasa para el tratamiento del dolor relacionado con la endometriosis. Las principales limitaciones para su uso son las recurrencias después de terminar el tratamiento, los efectos secundarios graves, y el costo. 28 La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) en su última directriz 5 recomienda el uso de inhibidores de la aromatasa asociado a otro tratamiento hormonal (píldoras anticonceptivas orales, progestágenos, o análogos de GnRH) solamente en mujeres en las que todos los tratamientos quirúrgicos y médicos tienen ha fallado.

moduladores de receptores de progesterona selectivos

SPRMs se definen como una nueva clase de ligandos del receptor de progesterona, que exhiben tanto agonista progesterona y actividades antagonistas. 29 En ausencia de progesterona, las progestinas SPRMs actúan como débiles. En presencia de la progesterona, que también pueden mostrar propiedades antiprogestagenic débiles en algunos tejidos, particularmente en el endometrio. Esta propiedad justifica su uso en el tratamiento de miomas y endometriosis. Sólo dos medicamentos están aprobados para su uso ginecológico. La mifepristona está aprobado para la interrupción del embarazo, la dilatación del cuello uterino, la interrupción médica del embarazo durante el segundo trimestre, y la muerte fetal intrauterina. 30, 31 El acetato de ulipristal ha sido aprobado en Europa y los Estados Unidos como un anticonceptivo de emergencia, y, recientemente, la Comisión Europea también ha aprobado acetato de ulipristal para el tratamiento preoperatorio de los fibromas uterinos. 32, 33

Sólo dos pequeños ensayos clínicos abiertos se han publicado usando mifepristona para el tratamiento de endometriosis. La mifepristona a 50 mg dosis diaria se ha demostrado que mejora el dolor y causar la regresión de los implantes de endometriosis, 34 pero a una dosis más baja no es capaz de controlar el crecimiento de las lesiones de la endometriosis. 35

Un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo utilizando asoprisnil en el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis se ha informado en una forma abstracta. 36 Los sujetos con un diagnóstico laparoscópico de la endometriosis, exhibiendo un dolor moderado o grave en el momento basal se trataron con asoprisnil (5 mg, 10 mg, y 25 mg) o placebo durante 12 semanas. Las tres dosis Asoprisnil redujo significativamente las puntuaciones diarias medias combinadas no menstruales dolor pélvico / dismenorrea en comparación con el placebo, y tenía una seguridad favorable perfil de tolerabilidad y durante el periodo de tratamiento de 3 meses. No hubo laboratorios o signos clínicos de la privación de estrógeno.

Los efectos secundarios comunes de SPRMs son dolor de cabeza, dolor abdominal, y la ternura. Se inducen cambios endometriales conocidos como cambios endometriales modulador asociada a los receptores de progesterona (PAECs). Los niveles de estrógenos se mantienen, y la DMO no se ve afectada.

Más número de ECA debe ser desarrollado para evaluar el beneficio potencial de SPRMs en el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis y la seguridad a largo plazo y cambios endometriales asociadas debe aclararse. SPRMs parecen ser un tratamiento médico prometedor (s) en la endometriosis.

factor de necrosis antitumoral

Un ECA pequeño ha sido publicada usar infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF. 40 Veintiún pacientes con dolor severo y un nódulo rectovaginal fueron aleatorizados para recibir infliximab o placebo antes de la cirugía, pero no se encontraron diferencias en las puntuaciones de dolor entre los dos grupos. Tres se informaron eventos adversos en el grupo de infliximab: un caso de amigdalitis aguda, un caso de reacción a la infusión suave, y un caso de leucemia aguda.

No existe evidencia suficiente para recomendar el uso de fármacos anti-TNF para el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis.

Más número de ensayos controlados aleatorios ciegos debe ser desarrollado con el fin de definir el papel de infliximab en el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis, ya sea antes o después de la cirugía, y compararlo con otros tratamientos médicos y otros fármacos anti-TNF. 41

La endometriosis se clasifica como una enfermedad angiogénica. La teoría de la menstruación retrógrada 42 explica patogénesis de la endometriosis debido a la menstruación retrógrada de tejido endometrial, rico en factores de crecimiento angiogénicos, que se implanta en el peritoneo. El endometrio de pacientes con endometriosis revela una actividad angiogénica más alto que el endometrio de mujeres sanas, la misma que se encuentra en las lesiones de endometriosis y el líquido peritoneal de las mujeres con endometriosis. 43 -45 Varios estudios se concentran en compuestos antiangiogénicos como una terapia prometedora para la endometriosis. 46

inhibidores del factor de crecimiento

Otro factor antiangiogénico, 2-metoxiestradiol, probado en estudios para el cáncer, suprime el crecimiento de la lesión con una toxicidad mínima. 52, 53 problemas farmacocinéticas Debido a su extenso metabolismo de primer paso debe ser resuelto antes de que se llevaron a cabo nuevos ensayos clínicos.

El futuro en la terapia antiangiogénica para la endometriosis parece ser factores que bloqueo diferentes vías en la cascada angiogénica.

inhibidores de la angiogénesis endógenos

Las estatinas, fármacos hipolipemiantes, han mostrado actividad antiangiogénica en dosis altas. 57 Los estudios con atorvastatina han demostrado actividad antiangiogénica en lesiones de endometriosis, sin efectos secundarios en la función reproductiva. son necesarias para determinar qué estatina es el más adecuado para el tratamiento antiangiogénico de la endometriosis y para lograr la actividad antiangiogénica en dosis no tóxicas 58, 59 más estudios.

Ciclooxigenasa 2 inhibidores

Los estudios en animales han demostrado que el tratamiento con inhibidores de la COX-2 impide la implantación de endometrio a los sitios ectópicos e induce la regresión de las lesiones de endometriosis establecidos. 62, 63 Un estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo se llevó a cabo en 28 mujeres utilizando 25 mg de rofecoxib al día durante 6 meses. 64 Los resultados mostraron un control más eficaz del dolor en el grupo de rofecoxib que en el grupo placebo, sin efectos secundarios significativos.

Los resultados de los estudios in vitro y este ensayo clínico presentaron los inhibidores de la COX-2 como la opción ideal para el tratamiento del dolor asociado a endometriosis. Sin embargo, rofecoxib y valdecoxib se han retirado del mercado debido a los efectos cardiovasculares graves en los usuarios a largo plazo. sesenta y cinco

En este momento no hay suficiente evidencia para recomendar el uso de los inhibidores de la COX-2 para el alivio del dolor en mujeres con endometriosis, ya que no está bajo ensayos clínicos y para el tratamiento a corto plazo de las formas graves de la enfermedad.

Algunos ensayos clínicos han sido publicados que comparaban el uso de pentoxifilina con placebo después de la cirugía conservadora, 70 -73, pero no había evidencia de un aumento en el embarazo clínico o mejora en las puntuaciones de dolor. No se informaron eventos adversos. Una reciente revisión Cochrane llegó a la conclusión de que hay poca evidencia para apoyar el uso de la pentoxifilina como tratamiento para la subfertilidad en mujeres con endometriosis en este momento. 74

Entre los nuevos medicamentos hormonales, los únicos aprobados para su uso en el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis son inhibidores de la aromatasa. Parecen ser eficaz en el alivio del dolor, y su uso se recomienda para el tratamiento hormonal en las mujeres que no responden a otros tratamientos.

Más número de ensayos aleatorios se debe desarrollar con el fin de confirmar la eficacia y seguridad a largo plazo SPRMs ‘.

Hay una necesidad de encontrar tratamientos efectivos que no bloquean la función ovárica. Los nuevos fármacos no hormonales son todavía experimental. Para este propósito, los factores antiangiogénicos podrían ser componentes importantes de la terapia de la endometriosis en el futuro. Próximas investigaciones y ensayos clínicos controlados deben centrarse en estos fármacos, con el fin de establecer si son realmente eficaces en el alivio del dolor sin afectar a la fertilidad.

Los autores informan de ningún conflicto de interés en este trabajo.

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