Erivedge 150 mg cápsulas duras …

Erivedge 150 mg cápsulas duras ...

Todos los informes se basa en los ADR de todos los grados que utilizan Instituto Nacional del Cáncer – Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos v 3.0, excepto donde se indique.

* De los 138 pacientes con avanzado BCC, 10 eran WCBP. Entre estas mujeres, se observó amenorrea en 3 pacientes (30%).

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

** Incluye los términos preferidos: pruebas de función hepática anormal, la bilirrubina sérica, gamma-glutamil transferasa incrementó, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina aumenta, la enzima hepática del hígado aumentó.

La notificación de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa (ver detalles más abajo).

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Yellow Card Scheme

5. Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX43.

Mecanismo de acción

Vismodegib es un inhibidor de molécula pequeña disponible por vía oral de la vía Hedgehog. Hedgehog señalización a través de la proteína transmembrana Smoothened (SMO) vía conduce a la activación y la localización nuclear de Glioma asociada Oncogene (GLI) factores de transcripción y la inducción de genes diana de Hedgehog. Muchos de estos genes están implicados en la proliferación, la supervivencia y la diferenciación. Vismodegib se une e inhibe la proteína SMO bloqueando de este modo la transducción de señales Hedgehog.

Eficacia clínica y seguridad

La edad media de la población evaluable eficacia fue de 62 años (el 46% tenía al menos 65 años de edad), 61% masculinos y 100% el blanco. Para la cohorte MBCC, el 97% de los pacientes tenían tratamiento previo, incluido cirugía (97%), radioterapia (58%), y las terapias sistémicas (30%). Para la cohorte laBCC (n = 63), 94% de los pacientes tenía terapias anteriores incluyendo la cirugía (89%), radioterapia (27%), y terapias sistémicas / tópico (11%). La duración media del tratamiento fue de 12,9 meses (rango 0,7 a 47,8 meses).

La Tabla 2 SHH4476g Erivedge Resultados de eficacia (IRF 21 meses e Investigador evaluaron 39 meses de seguimiento después del último paciente inscrito): los pacientes evaluación de la eficacia *,

NE = no estimable

* Población de pacientes evaluación de la eficacia se define como todos los pacientes reclutados que recibieron cualquier cantidad de Erivedge y para los que la interpretación del patólogo independiente del archivo de tejidos o la biopsia basal fue consistente con BCC.

los datos que faltan no evaluables / incluidos 1 MBCC y 4 pacientes laBCC.

** 54% de los pacientes laBCC no tenía evidencia histopatológica de BCC a las 24 semanas.

Figura 1 SHH4476g metastásico BCC Cohorte

Figura 2 SHH4476g localmente avanzado BCC Cohorte

Nota: El tamaño del tumor se basa en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones objetivo. PD = enfermedad progresiva, SD = enfermedad estable, R = respuesta, * = la resolución completa de la úlcera (s). Evaluación de la respuesta se basa en un criterio de valoración compuesto definido como anteriormente. Cuatro pacientes no tienen mediciones de la lesión y no se incluyeron en la trama.

Tiempo para la máxima reducción de tumor

Entre los pacientes que alcanzaron una reducción del tumor, la mediana de tiempo hasta la máxima reducción del tumor ocurrió en 5,6 y 5,5 meses para los pacientes laBCC y MBCC respectivamente, en base a la evaluación de la FIC. De acuerdo con la evaluación del investigador, la mediana de tiempo hasta la máxima reducción del tumor ocurrió en 6,7 y 5,5 meses para los pacientes y laBCC MBCC respectivamente.

En un estudio a fondo del intervalo QTc en 60 sujetos sanos, no hubo un efecto de dosis terapéuticas de Erivedge en el intervalo QTc.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Erivedge en los diferentes grupos de la población pediátrica con carcinoma de células basales (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).

Este medicamento se ha autorizado con una llamada “autorización condicional”. Esto significa que se espera más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la nueva información sobre este medicamento por lo menos cada año y este RCP se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El volumen de distribución para vismodegib es baja, que van desde 16,4 hasta 26,6 L. In vitro unión de vismodegib a las proteínas plasmáticas es alta (97%) a concentraciones clínicamente relevantes. Vismodegib se une tanto a la albúmina sérica y la alfa-1-glicoproteína ácida humana (AAG). In vitro con AAG es saturable en las concentraciones clínicamente relevantes. Ex vivo unión a proteínas plasmáticas en pacientes humanos es gt; 99%. Vismodegib concentraciones están fuertemente correlacionados con los niveles de AAG, que muestra las fluctuaciones paralelas de AAG y vismodegib total en todo momento y niveles consistentemente bajos Vismodegib no unidos.

Después continua dosificación una vez al día, la farmacocinética de vismodegib parece ser no lineal debido a la absorción saturable y la proteína de unión saturable. Después de una dosis oral única, vismodegib tiene una vida media terminal de ca. 12 días.

La vida media aparente de vismodegib en el estado estacionario se estima que es 4 días con la administración diaria continua. Tras su administración diaria continua, hay una acumulación de 3 veces de las concentraciones plasmáticas totales Vismodegib.

Vismodegib inhibe UGT2B7 in vitro y no se puede excluir que la inhibición puede tener lugar in vivo en el intestino.

Existen datos limitados en las personas mayores. En los ensayos clínicos con ABCC, aproximadamente el 40% de los pacientes eran de edad geriátrica (65 años). Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que la edad no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la concentración en estado estacionario de vismodegib.

En base al análisis farmacocinético de población de datos combinados de 121 varones y 104 mujeres, el género no parece afectar a la farmacocinética de vismodegib.

Existen datos limitados en pacientes no caucásicos. Dado que el número de sujetos que no eran de raza blanca compuesta únicamente lt; 3% de la población total (6 Negro, 219 caucásicos), la raza no fue evaluado como una covariable en el análisis farmacocinético de la población.

Las principales vías de eliminación de vismodegib implican el metabolismo hepático y biliar secreción / intestinal. En un estudio clínico en pacientes con insuficiencia hepática (grado de deterioro sobre la base de la AST y los niveles de bilirrubina total sujeto) después de múltiples dosis de vismodegib, se demostró que en pacientes con insuficiencia renal leve (criterios NCI-ODWG, n = 8), moderada (NCI criterios -ODWG, n = 8) y graves (criterios NCI-ODWG, n = 3) insuficiencia hepática, el perfil farmacocinético de vismodegib era comparable a la de los sujetos con función hepática normal (n = 9) (ver sección 4.2).

Hay insuficientes datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad preclínica de Erivedge se evaluó en ratones, ratas y perros.

estudios no clínicos dedicados a evaluar la carcinogenicidad de vismodegib No se han realizado. Sin embargo, se observó pilomatricoma (un neoplasma cutáneo benigno) en la 26 semana estudio de toxicidad de rata. Pilomatricoma no se ha informado en los ensayos clínicos con Erivedge, y la relevancia de este hallazgo para los humanos, por lo tanto es incierto.

No hubo pruebas de genotoxicidad en in vitro (ensayos de mutagénesis bacteriana inversa [Ames] y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos) o en el en vivo ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratas.

En el estudio de 26 semanas de duración dedicada fertilidad vismodegib rata, aumentó significativamente los pesos absolutos de las vesículas seminales y la reducción se observaron pesos absolutos de próstata. Además, la relación de peso de los órganos al peso del cuerpo de terminal fue significativamente mayor para epidídimo, epidídimo cauda, ​​los testículos y las vesículas seminales. En el mismo estudio no hubo hallazgos histopatológicos en los órganos reproductores masculinos y no hay efectos sobre los puntos finales de fertilidad masculina, incluyendo por ciento espermatozoides móviles, observada a 100 mg / kg / día al final de la dosificación o la fase de recuperación (que corresponde a 1,3 veces de la AUC0-24h a la dosis recomendada en humanos en estado estacionario). Además, en los estudios de toxicidad general vismodegib de hasta 26 semanas en ratas sexualmente maduras y perros, no se observaron efectos sobre los órganos reproductivos masculinos. Aumento del número de células germinales en degeneración y hipospermia en perros sexualmente inmaduros observados a 50 mg / kg / día en el estudio de 4 semanas toxicidad general fue de una relación determinada, para la Vismodegib.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

No almacenar por encima de 30ºC.

Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de HDPE con un cierre a prueba de niños, que contiene 28 cápsulas duras. Cada paquete contiene un frasco. El material de la cápsula es de polipropileno. El revestimiento de la tapa es de aluminio forrada de aluminio cartón de pasta de cera.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

titular de la autorización de comercialización 7.

Roche Registration Limited

Welwyn Garden City

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