La hemofilia B Tratamiento y Administración de …

La hemofilia B Tratamiento y Administración de ...

Consideraciones de aproximación

El tratamiento de la hemofilia puede implicar la gestión de la hemostasia, la gestión de episodios de sangrado, el uso de productos y medicamentos de reemplazo de los factores, el tratamiento de los pacientes con inhibidores del factor, y el tratamiento y rehabilitación de pacientes con sinovitis hemofilia.

cálculos de dosis se dirigen hacia el logro de un factor IX (FIX) el nivel de actividad de 30% para las hemorragias más suave, de al menos 50% para las hemorragias graves (por ejemplo, de un traumatismo) o para la profilaxis de la cirugía dental o cirugía importante, y 80- 100% en la hemorragia potencialmente mortal. La hospitalización está reservado para los graves o potencialmente mortales, tales como hemorragias sangra gran tejido blando; hemorragia retroperitoneal; y hemorragia relacionada con lesiones en la cabeza, una operación o trabajo dental.

Los pacientes son tratados con profilaxis o intermitente, la terapia en-demanda de eventos sangrado. La profilaxis se ha demostrado en muchos estudios para prevenir o al menos reducir la progresión del daño en los sitios diana, tales como articulaciones. [6, 7] De acuerdo con una revisión de los seis ensayos controlados aleatorios, la terapia preventiva comenzó temprano en la infancia, en comparación con el tratamiento a demanda, es capaz de reducir las hemorragias totales y sangrado en las articulaciones que resulta en una disminución en el deterioro general de las articulaciones y una mejora en la calidad de vida del paciente. [8]

En los países más desarrollados con acceso a un producto recombinante, es la profilaxis primaria (es decir, el tratamiento se inicia en pacientes tan jóvenes como de 1 y y continúa hasta la adolescencia). Un análisis de coste-beneficio indica que este enfoque reduce el consumo total de los factores y reduce significativamente la morbilidad. [9]

Para obtener información relacionada, consulte la hemofilia A, hemofilia adquirida, y la hemofilia C.

El tipo y la gravedad de la deficiencia de factor

La naturaleza de la hemorragia o el procedimiento planificado

tratamientos previos del paciente con productos de la sangre

Si los inhibidores están presentes y si es así, su probable título

Utilizar técnicas agresivas hemostáticos. coagulopatía correcta inmediatamente. Incluir un estudio diagnóstico para la hemorragia, pero nunca retrasar la corrección de la coagulación se indica a la espera de las pruebas de diagnóstico. Si es posible, extraer sangre para las pruebas de coagulación (ver Workup), incluyendo 2 tubos de color azul-top para ser hilado y congelados para el factor inhibidor y ensayos.

Si se indica la admisión, la disposición (UCI vs planta) debe estar basado en la severidad de la hemorragia y el potencial para la morbilidad y la muerte. Elegir asistir a un servicio basado en la etiología de la hemorragia. Hematología / sangre consulta bancaria / patología es obligatorio.

Además la atención ambulatoria para los pacientes con hemorragia menor (no amenazan la vida) consiste en medidas continuas hemostáticos (por ejemplo, la inmovilización breve conjunta, vendaje). Hematólogo o el médico de atención el cuidado de seguimiento primaria está indicado. El paciente debe continuar reemplazo de factor y seguimiento.

Si un paciente tiene la seroconversión del VIH, brinda atención ambulatoria apropiada en una clínica de la enfermedad infecciosa de la especialidad, recuento de células CD4 del paciente, observar al paciente de los efectos adversos del tratamiento anti-VIH, y controlar y tratar posibles infecciones oportunistas.

Los concentrados de factor IX

Varios concentrados de FIX están disponibles para tratar la hemofilia B. El plasma fresco congelado ya no se utiliza en casos de hemofilia debido a la falta de eliminación viral seguro y preocupaciones con respecto a la sobrecarga de volumen. El crioprecipitado contiene ningún factor IX y no es apropiado para la terapia de factor IX.

Diversas técnicas de purificación se utilizan en FIX base de plasma se concentra para reducir o eliminar el riesgo de transmisión viral, incluyendo tratamiento térmico, crioprecipitación y precipitación química. Estas técnicas inactivan virus tales como el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C y VIH. Sin embargo, la transmisión de los virus sin envoltura (por ejemplo, de parvovirus y hepatitis A virus) y agentes mal caracterizado (por ejemplo, priones) sigue siendo un problema potencial.

productos FIX recombinante (por ejemplo, BeneFIX, Rixubis, Alprolix) están disponibles comercialmente y tienen un menor riesgo de contaminación viral. Cada una de las marcas es aprobado por la FDA para el control y la prevención de episodios de sangrado, y para el manejo perioperatorio en adultos y niños. Rixubis y Alprolix también están aprobados para la profilaxis de rutina en adultos y niños.

Idelvion, una proteína de fusión de albúmina FIX de acción prolongada recombinante (RIX-FP, albutrepenonacog alfa) fue aprobado en marzo de 2016 para el control de la demanda y la prevención de episodios hemorrágicos, la gestión de la hemorragia postoperatoria, y como profilaxis para reducir la frecuencia de los episodios de sangrado . La aprobación se basa en ensayos de etiqueta abierta en niños y adultos (n = 90) con hemofilia B severa (actividad FIX lt; 2%). La media de las concentraciones mínimas de actividad de FIX fueron 20 UI / dl en la profilaxis con RIX-FP 40 UI / kg por semana y 12 UI / dl FIX sobre la profilaxis con 75 UI / kg cada 2 weeks.The cambiar de tratamiento a demanda a la profilaxis con RIX -FP resultó en una reducción del 100% en la tasa espontánea anualizada mediana sangrado y 100% de resolución de las articulaciones diana (P lt; 0,0001). [15]

Rixubis aprobación para adultos se basó en un estudio que demuestra que el tratamiento profiláctico dos veces por semana durante 6 meses logrado una tasa de purga anualizada mediana de 2,0 con 43% de los pacientes que experimentan no hay hemorragias. [16, 17]

hemorragias leves (es decir, hemartrosis temprano, epistaxis, hemorragia gingival): Mantener un nivel de arreglo del 30%

Hemorragias mayores (es decir, hemartrosis o hemorragias musculares con el dolor y la hinchazón, la profilaxis después de un traumatismo craneal con resultados negativos en el examen): Mantener un nivel de arreglo del 50%

En peligro la vida episodios de sangrado (por ejemplo, trauma o cirugía mayor, hemartrosis avanzado o recurrente): Mantener un nivel de arreglo del 80-90%. Los niveles en plasma se mantienen por encima de 40 a 50% durante un mínimo de 7-10 días

Tabla 2. Directrices Generales para el factor de reemplazo para el tratamiento de hemorragias en la hemofilia B (Tabla Abrir en una nueva ventana)

sangrado musculoesquelético

La inmovilización de la extremidad afectada y la aplicación de bolsas de hielo son útiles para disminuir la inflamación y el dolor.

No aspirar hemartrosis a menos que sean graves e implican dolor y tensión considerables sinovial. Algunos hemartrosis pueden plantear problemas particulares debido a que interfieren con el suministro de sangre.

Los hematomas intramusculares profundas son difíciles de detectar y pueden dar lugar a contracciones musculares graves. La terapia de reemplazo adecuada y oportuna es importante para prevenir este tipo de discapacidad.

Iliopsoas sangrado muscular puede ser difícil de diferenciar de la hemartrosis de la articulación de la cadera. El examen físico por lo general revela rotación de la cadera normal, pero limitación significativa de extensión.

La ecografía en la región involucrada puede revelar un hematoma en el músculo psoas iliaco. Esta condición requiere terapia de sustitución adecuada durante 10-14 días y un régimen de terapia física que fortalece la musculatura de apoyo.

hemorragias cerrado compartimentos representan un riesgo significativo de dañar el paquete neurovascular. Estas se producen en la parte superior del brazo, antebrazo, la muñeca y la palma de la mano. Ellos causan hinchazón, dolor, hormigueo, entumecimiento y pérdida de los pulsos arteriales distales. La infusión debe estar orientada a mantener un nivel normal de FIX.

Otras intervenciones incluyen la elevación de la parte afectada para mejorar el retorno venoso y, en raras ocasiones, la descompresión quirúrgica.

sangrado oral

Combinar la terapia de reemplazo adecuada con un agente antifibrinolítico (ácido e-aminocaproico [EACA]) para neutralizar la actividad fibrinolítica en la cavidad oral.

Los agentes tópicos tales como sellante de fibrina, la trombina bovina, y la trombina humana recombinante también se pueden usar. [18]

Administrar la terapia de infusión del factor profiláctico antes de un procedimiento quirúrgico oral para prevenir la necesidad de tratamiento adicional.

sangrado gastrointestinal

hemorragias GI son inusuales en comparación con los asociados con la enfermedad de von Willebrand y, por lo tanto, requieren una evaluación para una causa subyacente. Dependiendo de su ubicación, pueden ser confundidos con abdomen agudo o una apendicitis. Manejo de la hemorragia GI con infusiones repetidas o continuas para mantener los niveles circulantes casi normales de FIX.

La hemorragia intracraneal

La hemorragia intracraneal es a menudo un trauma inducido; en la población pediátrica, hemorragias intracraneales espontáneas son más comunes que los relacionados con el trauma. Si se sospecha de hemorragia del SNC, comenzar inmediatamente una infusión antes de la confirmación radiológica. Mantener el nivel de factor en el rango normal durante 7-10 días hasta que se establece un coágulo permanente.

El tratamiento de pacientes con inhibidores

Los inhibidores son anticuerpos que neutralizan FIX y lo puede dejar la terapia de reemplazo ineficaz. inhibidores de FIX son menos comunes que los inhibidores de FVIII; que se producen encuentran en sólo el 1-3% de los pacientes con hemofilia grave B. Estos inhibidores aparecen normalmente después de los primeros infusiones de concentrado de FIX. Los pacientes con inhibidores de FIX pueden tener reacciones anafilácticas para fijar las infusiones, y pueden desarrollar el síndrome nefrótico resistente a los esteroides debido a la formación de complejos inmunes; esto suele ocurrir en individuos con deleciones de genes completos.

La frecuencia relativamente baja de los inhibidores de revisión tiene lugar a una falta de experiencia en su tratamiento. consulta de hematología temprana de estos pacientes es esencial.

inhibidores de título bajo y, en ocasiones, inhibidores de títulos altos pueden ser superados con altas dosis de concentrado de FIX. Recombinante de factor de coagulación VIIa humano (rFVIIa) está indicado para el tratamiento de pacientes con episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragias en intervenciones quirúrgicas o procedimientos invasivos en pacientes con inhibidores de arreglar. [19]

protrombina activado concentrado de complejo (PCC) se ha mostrado prometedora, aunque puede desencadenar coagulopatía intravascular diseminada (CID) a dosis mayores de 200 UI / kg / d. las estrategias de desensibilización e inmune de tolerancia en aquellos con inhibidores identificados han tenido éxito también.

Recombinante FVIIa activado

FVIIa recombinante también es eficaz y bien tolerado en pacientes con hemofilia adquirida y en aquellos con Glanzmann Trombastenia.

Hasta la fecha, activada recombinante FVIIa ha demostrado ser relativamente libre de el riesgo de antigenicidad, trombogenicidad, y la transmisión viral. Sin embargo, el coste de este producto ha impedido su uso como profilaxis en pacientes con inhibidores de FIX; cuando FVIIa activado recombinante se ha utilizado para esta indicación, seleccionar los pacientes han tenido complicaciones graves relacionadas con la hemorragia.

desensibilización

La desensibilización en situaciones de no emergencia también puede ser factible. Esta terapia incluye grandes dosis de FIX junto con esteroides o inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y ciclofosfamida. Se han reportado tasas de éxito del 50-80%. En una hemorragia potencialmente mortal, métodos para eliminar rápidamente el anticuerpo inhibidor de haber sido tratado. Los ejemplos incluyen la plasmaféresis vigorosa en conjunción con la inmunosupresión y la infusión de FIX con o sin tratamiento antifibrinolítico.

inducción de la tolerancia inmune

Rituximab, un anticuerpo monoclonal humano-ratón quimérico contra CD20, se ha usado con éxito en pacientes con hemofilia B e inhibidores de alto título. [23] Los informes describen las respuestas completas duraderas con breves cursos de rituximab y prednisona con o sin ciclofosfamida en pacientes con hemofilia autoinmunes e inhibidores de títulos de 5 a más de 200 BU. [24] Rituximab parece ser más eficaz en el tratamiento de inhibidores en la hemofilia adquirida que en la hemofilia hereditaria. [25, 26]

En varios ensayos pequeños, un curso de 4 semanas de rituximab semanalmente ha dado lugar a respuestas duraderas y completas. La adición de prednisona con o sin ciclofosfamida ha aumentado las tasas de respuesta.

Un estudio internacional tolerancia inmune se inició en 2002 para comparar la eficacia, la morbilidad y coste-efectividad de baja frente ITI en dosis altas. Para obtener más información, consulte el sitio Web de estudio Estudio de inducción de inmunotolerancia.

Profilácticos Factor Infusiones

La profilaxis no es universalmente aceptada, con sólo alrededor de un tercio de los niños con hemofilia B que reciben este tipo de tratamiento en los Estados Unidos. Las razones citadas por la falta de aceptación de esta modalidad incluyen necesidad de acceso venoso, la disponibilidad de factores, punciones venosas repetidas, costo y otros.

Las preguntas de investigación que siguen sin respuesta incluyen cuándo iniciar y detener infusiones, dosificación, y el horario de dosis. Herramientas han sido desarrolladas para evaluar los efectos del tratamiento a largo.

Aprobación de Rixubis se basó en un estudio multicéntrico de 73 varones (rango de edad, 12-65 años) que recibieron el medicamento para la profilaxis de rutina o cuando sea necesario para la hemostasis. Los pacientes que toman este fármaco profiláctico tuvieron una tasa anual de 75% menor de hemorragia en relación con los que habían recibido terapia sobre pedido. [27, 28] Los efectos secundarios más comunes asociados con Rixubis en estudios clínicos incluyeron sabor distorsionada, dolor en una extremidad, y los resultados del análisis de sangre atípicos. anafilaxia potencialmente mortales se produjeron con menor frecuencia. [27, 28]

La evaluación de la adherencia a la profilaxis

El Validado Hemofilia régimen terapéutico Adherencia Escala-Profilaxis (VERITAS-Pro) La profilaxis es un cuestionario para el paciente / padre que utiliza 6 subescalas (tiempo, dosis, planificar, recordar, saltar, comunicar), conteniendo cada 4 elementos, para evaluar la adherencia del paciente a procedimientos preventivos tratamiento de la hemofilia. En un estudio de 67 pacientes con hemofilia, incluyendo 53 con severa deficiencia de FVIII, Duncan et al encontró una fuerte correlación entre las puntuaciones de VERITAS-Pro y evaluaciones de cumplimiento (por ejemplo, entradas de registro de infusión). [33]

La disuasión / Prevención

No circuncidar a los bebés varones nacidos de madres que se sabe o se cree que son portadoras de hemofilia hasta que la enfermedad en el niño haya sido excluida con pruebas de laboratorio adecuadas. Realizar ensayos en sangre de FIX con la sangre del cordón. Cuando una muestra de sangre del cordón umbilical no está disponible, obtener una muestra de una vena del miembro superficial; evitar los sitios femoral y yugular.

Las pruebas de portador puede impedir los nacimientos de las personas con hemofilia importante. Esta prueba se puede ofrecer a las mujeres interesadas en tener hijos que tienen antecedentes familiares de hemofilia. El diagnóstico prenatal es importante incluso si no se desea la terminación del embarazo debido a un parto por cesárea puede ser planificada o la terapia de reemplazo puede ser programado para el período perinatal.

Fenotípica y genotípica (es decir, los fragmentos de restricción polimorfismo de longitud) métodos tienen ventajas y desventajas.

Terapia de genes

Los estudios preclínicos en ratones y perros con hemofilia han dado lugar a la corrección a largo plazo de los trastornos de la coagulación y, en algunos casos, una cura permanente. Sin embargo, la inducción de anticuerpos neutralizantes a menudo se opone a la corrección fenotípica estable.

Además, la relativamente alta prevalencia de anticuerpos contra el serotipo virus adeno-asociado 8 (AAV8), que se utiliza como un vector, limita la inscripción de sujetos de ensayos clínicos. [39] Los vectores lentivirales pueden ofrecer una alternativa a AAV8; Cantore y sus colegas informaron que la terapia génica usando vectores lentivirales fue bien tolerado y proporcionó una producción estable a largo plazo de FIX en los perros con hemofilia B. [40]

Estudios en humanos se han realizado en pacientes con hemofilia B. Nathwani y sus colegas informaron expresión sostenida a largo plazo de los niveles terapéuticos de FIX en 10 hombres con hemofilia B grave después de una sola infusión intravenosa de un vector de expresión de un transgén AAV8 factor IX codones optimizados. En los 10 pacientes, el factor IX circulante aumentó a 1- 6% del valor normal durante un período medio de 3,2 años, con la observación en curso. [41]

En este estudio, cuatro de los siete pacientes que habían estado recibiendo la profilaxis de FIX fueron capaces de interrumpir diferentes dosis de vector it.Three se utilizaron, y las respuestas fueron dependientes de la dosis: cinco de los seis pacientes que recibieron la dosis más alta tuvieron un vector mayor que 90 % de reducción en sus episodios de sangrado anuales. [41]

Se están investigando las perspectivas de futuro para la reparación de ARN, el uso de células progenitoras endoteliales modificadas genéticamente, y la terapia de células madre modificadas genéticamente. La transferencia de genes para el tratamiento de la hemofilia requiere una combinación de sistemas de administración de vector, modelos animales, y los modelos clínicos y / o estudios para demostrar su utilidad práctica.

consultas

Antes de que se planea una cirugía electiva, un hematólogo debe ser consultado para organizar una cobertura adecuada con factores antihemofílicos y para organizar un seguimiento cuidadoso para asegurar que los niveles de los factores son suficientes durante la operación y en el periodo de recuperación y curación.

Consulte a un cirujano ortopédico en casos de deformidades articulares permanentes resultantes de la hemartrosis recurrente en casos relativamente olvidadas o, en ocasiones, en casos de sangrado repetitivo en una sola articulación a pesar de reemplazo profiláctico intensivo de los factores y la fisioterapia. Abrir la sinovectomía quirúrgica artroscópica o puede disminuir el sangrado y dolor en la articulación afectada.

La gestión debe estar siempre en coordinación con un centro integral de atención de la hemofilia.

PUESTOS RELACIONADOS

También te podría gustar...