La quimioprevención del cáncer colorrectal …

La quimioprevención del cáncer colorrectal ...

Abstracto

1. Antecedentes

En los seres humanos, existen tres isoformas de la enzima COX. COX1 se expresa constitutivamente en todos los tejidos y está implicado en el mantenimiento de la integridad de la mucosa y la agregación plaquetaria gástrico, entre otras funciones. La función de cox3 queda por determinar, mientras que la expresión de COX2 es inducible en ambos procesos inflamatorios y la tumorigénesis. Por lo tanto, la COX-2 se sobreexpresa en tumores de colon y adenomas, con la expresión no se observa en la mucosa gastrointestinal normal. El mecanismo de acción de los salicilatos y AINE como agentes quimiopreventivos no se entienden completamente; sin embargo, se postula que actúan en los dos mecanismos de COX-dependientes e -independiente (Figura 1). En los mecanismos de COX-dependientes, inhibición de la COX produce una disminución de los niveles de prostaglandinas y sus derivados (prostaciclinas y tromboxanos), produciendo una disminución de los procesos involucrados en la proliferación celular. Por el contrario, los mecanismos de COX-dependientes también conducen a un aumento en el nivel de ácido araquidónico, que promueve la apoptosis. Además, los estudios experimentales han demostrado que los AINE inducen apoptosis en los tejidos que no expresan la enzima COX. Estos mecanismos independientes de la COX-todavía se están estudiando y pueden implicar diferentes vías como NF B, el peroxisome- receptor activado por el proliferador (PPAR) y sus ligandos y también podría interferir con la angiogénesis [4. 5].

Esquema de los mecanismos de la COX-dependientes e independientes-relacionados con AINE y AAS.

Esta revisión abordará la evidencia científica en los ensayos clínicos aleatorios para estos agentes en ambos campos de quimioprevención CRC esporádicos y hereditarios.

2. cáncer colorrectal esporádico

2.1. La aspirina (ASA)

Los resultados de la incidencia de cáncer colorrectal y adenoma en los ensayos de aspirina.

Sobre la base de los datos publicados hasta la fecha, podemos concluir que la aspirina es eficaz para reducir la incidencia de CCR y adenomas (modestamente) y que su beneficio es mayor en poblaciones de alto riesgo, con un perfil de seguridad aceptable excluyendo las poblaciones de riesgo de sangrado. Queda por determinar cuál es la dosis y duración del tratamiento óptimo y de si esta estrategia se asocia con una reducción en la mortalidad por CCR con un perfil de toxicidad aceptable para los individuos sanos.

2.2. Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (coxibs)

Después de datos de aproximadamente 40 estudios de observación demostrado la utilidad de coxibs como agentes quimiopreventivos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar [3], tres ensayos aleatorios con diseños similares (aprobar, APC, y PreSAP) se pusieron en marcha entre 1999 y 2000. Con un anillo de cinco años de seguimiento, estos estudios examinaron el papel de los diferentes coxibs durante tres años en individuos con una historia reciente de adenomas. El objetivo principal de los tres estudios fue la incidencia de adenomas, con los objetivos secundarios de la incidencia de adenomas avanzados (que incluían carcinoma in situ y carcinoma invasivo) y el número y tamaño de los pólipos. Los tres estudios, a pesar de ser positivo para su principal objetivo, se cerraron a principios de 2004 después de un análisis de seguridad demostró un aumento de eventos cardiovasculares en algunos de ellos, lo que lleva a la retirada de rofecoxib del mercado.

El análisis completo de la cardiotoxicidad y evento cardiovascular incidencia de estos ensayos ha sido publicado en varios artículos (Tabla 2) [24. 25].

Resultados de la incidencia de adenoma en los ensayos COXIB.

Aunque hay una falta de estudios comparativos entre ASA, los AINE, y coxibs, coxibs parecen tener un mayor efecto como agentes quimiopreventivos en CRC. Sin embargo, los principales efectos secundarios de los coxibs, principalmente cardiovasculares, limitan su uso en individuos sanos.

2.3. Los medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE)

3. poliposis adenomatosa familiar (FAP) y el Síndrome de CRC

En este síndrome, es difícil llevar a cabo estudios grandes con un gran número de pacientes; por lo tanto, la evidencia científica se basa a menudo en fase de observación y pequeños II / III de ensayos. Actualmente, los fármacos con la mayor evidencia como agentes quimiopreventivos en pacientes con PAF son sulindac (AINE) y coxibs.

3.1. sulindac

Resultados similares datos de los estudios de cohortes y ensayos adicionales pequeños, aleatorios han reproducido [37]. Mientras que el tratamiento con sulindac parece inducir la regresión en el número y tamaño de los pólipos, el efecto parece estar restringida a la duración del tratamiento. No hay suficientes datos disponibles sobre el uso de sulindac u otros AINE para la quimioprevención en el largo plazo, y no hay datos sobre la incidencia de CCR y la mortalidad; por lo tanto, las recomendaciones generales no se pueden hacer para el uso de sulindac en pacientes con FAP en este momento.

3.2. coxibs

3.3. Otras drogas

4. Síndrome de Lynch y CRC

Los microsatélites son susceptibles a errores de replicación de ADN cuando el sistema de MMR no está funcionando correctamente. Sin embargo, el 15% de los CCR esporádicos puede presentar inestabilidad de microsatélites (MSI) y sin una mutación germinal en los genes MMR; esto está relacionado con la hypermetilation somática del promotor de MLH1.

CRC en LS tienen características específicas, tales como la edad al momento del diagnóstico temprano, la multiplicidad, y la historia familiar [44].

El manejo clínico de CRC consiste en la vigilancia con colonoscopias; Además, existe la posibilidad más raro de evaluación quirúrgica profiláctica. Los programas de vigilancia periódica han reducido la mortalidad por CCR en esta población de aproximadamente 60% [45].

4.1. Aspirina

En modelos preclínicos, la aspirina suprime los fenotipos de mutación y el aumento de la expresión de proteínas MMR MMR en líneas celulares deficientes [46. 47]. En las poblaciones de CRC esporádicos, hay evidencia de que la aspirina conduce a una reducción de los adenomas. En concreto, en LS, el estudio CAPP2 analizó el papel de la aspirina frente a placebo (almidón) en portadores de mutaciones de la línea germinal MMR. Inicialmente, el ensayo no demostró un beneficio de la aspirina; Sin embargo, 5 años después de la asignación al azar, no se observaron diferencias entre los grupos placebo y aspirina. Por otra parte, 9 años después de la aleatorización, el grupo de aspirina mostraron una reducción del 50% en la incidencia de CCR, y este efecto fue más fuerte en los que recibieron aspirina más de 2 años [48].

Estos resultados han llevado a la evaluación de otras drogas, tales como celecoxib, que estimulan la vía de señalización de TGF-beta. Algunos estudios han demostrado que los inhibidores específicos de la COX-2 puede tener un impacto mayor en la reducción del número de pólipos en ratones en contraste con el placebo o sulindac [49].

4.2. sulindac

Sulindac, un fármaco quimiopreventivo bien conocido usado en adenomatosa poliposis familiar (AFP), inhibió el crecimiento tumoral en ratones mutantes de APC pero el aumento de la aparición del tumor en los ratones mutantes MLH1. Además, estudios adicionales han encontrado diferencias en el control adenoma en relación con el tamaño y la ubicación de los adenomas.

5. Conclusión

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Se proporcionan artículos de The World Scientific Diario aquí por cortesía de Hindawi Publishing Corporation

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