Terapia dirigida al HER2 metastásico …

Terapia dirigida al HER2 metastásico ...

Introducción

trastuzumab

Trastuzumab como agente único en la enfermedad metastásica

Trastuzumab con quimioterapia en la enfermedad metastásica

Los datos preclínicos han sugerido aditivo potencial o efectos sinérgicos con trastuzumab y múltiples agentes citotóxicos, incluyendo antraciclinas, taxanos, vinorelbina y ciclofosfamida. [19] En un ensayo clínico pivote multinacional de fase III de 469 pacientes con HER2-positivo no tratado previamente MBC, las mujeres tratadas con antraciclinas en el tratamiento adyuvante fueron asignados al azar para recibir paclitaxel con o sin trastuzumab, mientras que los pacientes antraciclina naive fueron asignados al azar a la quimioterapia antraciclina basada con o sin trastuzumab. [15] En comparación con la quimioterapia sola, trastuzumab más cualquier quimioterapia se asoció con una mayor mediana de TTP (7,4 vs 4,6 meses; PAG lt; 0,001), mayor Orr (50% vs 32%; PAG lt; 001), y la mediana de SG más largo (25 vs 20 meses; PAG = 0,046) (Tabla 1). La tasa de cardiotoxicidad se incrementó con la adición de trastuzumab a la quimioterapia, particularmente en pacientes que reciben antraciclinas con trastuzumab (27% cardiotoxicidad vs 8% con quimioterapia antraciclina sola) en comparación con paclitaxel con trastuzumab (18% cardiotoxicidad vs 1% con quimioterapia paclitaxel solo ). Debido a la cardiotoxicidad significativa, este ensayo estableció que la combinación de antraciclinas y trastuzumab no puede ser recomendado para los pacientes con MBC. En comparación con el paclitaxel solo, trastuzumab más paclitaxel se asoció con una mejora significativa en la ORR (38% vs 16%; PAG lt; 001), un TTP mayor mediana (7 frente a 3 meses; PAG lt; 001), y una tendencia hacia una mayor mediana de OS (22 vs 18 meses; PAG = .17). Es de destacar que el 72% de los pacientes que recibieron quimioterapia sola en este ensayo cruzaron para recibir trastuzumab. Por lo tanto, el beneficio de supervivencia de la quimioterapia basada en trastuzumab es probablemente subestimada en este estudio.

El trastuzumab con la terapia endocrina en la enfermedad metastásica

Varios estudios han demostrado que la terapia de HER2 orientada es beneficioso cuando se añade a un inhibidor de la aromatasa en pacientes con receptor de la hormona (HR) -positivo, HER2 positivo MBC (Tabla 2). En el,, abierto aleatorizado controlado con placebo, multicéntrico en fase III en tándem (Trastuzumab en doble HER2 ER positivo el cáncer metastásico de mama) ensayo, 208 pacientes posmenopáusicas con receptores HER2 positivo y estrógeno (ER) – y / o receptor de progesterona ( PR) -positivo enfermedad fueron asignados al azar a anastrozol (Arimidex) solo o con trastuzumab semanal hasta la progresión de la enfermedad. [33] El anastrozol más trastuzumab fue significativamente más eficaz que el anastrozol solo en relación tanto con la ORR (20% vs 7%, PAG = .018) Y la mediana de la SLP (4,8 vs 2,4 meses; PAG = 0,0016). SG no fue significativamente diferente (28,5 meses para anastrozol más trastuzumab vs 23,9 meses para anastrozol solo; PAG = .325); Sin embargo, el 70% de los pacientes del anastrozol-solo brazo cruzado para recibir trastuzumab después de la progresión de anastrozol. [33] La disfunción cardíaca desarrolló en 14 de 103 pacientes (14%) que recibieron trastuzumab más anastrozol y en 2 de cada 104 pacientes (2%) tratados con anastrozol solo, pero de grado 3 o 4 eventos mantuvieron un equilibrio entre los grupos de tratamiento. Casi el 15% de los pacientes que recibieron anastrozol más trastuzumab no experimentaron progresión de la enfermedad durante al menos 2 años, lo que sugiere que la terapia hormonal concurrente con trastuzumab puede retrasar la quimioterapia en algunos pacientes. En el ensayo Electra (Estudio de la eficacia y seguridad de letrozol combinado con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico), 57 pacientes fueron asignados al azar a cualquiera de letrozol (Femara) o letrozol más trastuzumab. La mediana de TTP fue de 3,3 meses frente a 14,1 meses (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,67; PAG = .23), Y ORR fue del 13% frente al 27% en el letrozol y el letrozol más trastuzumab brazos, respectivamente. [34]

Trastuzumab más allá de progresión de la enfermedad

Un problema que ha surgido desde las pruebas iniciales de trastuzumab es cómo gestionar mejor los pacientes cuyos tumores progresar, mientras que en la terapia basada en trastuzumab. Varios ensayos recientes han demostrado el beneficio de continuar con la terapia con trastuzumab tras la progresión de la enfermedad en un régimen que contenía trastuzumab. [35,36] En un estudio de fase III investigó capecitabina con o sin trastuzumab en pacientes que habían progresado en el trastuzumab. Aunque el ensayo se cerró antes de tiempo debido a la falta de quórum, los datos de los 156 pacientes disponibles no mostraron ninguna diferencia significativa en la SG con capecitabina frente a capecitabina más trastuzumab, con el sistema operativo de 20,6 meses y 24,9 meses, respectivamente (HR = 0,94; PAG = 0,73). [37] El análisis OS final del grupo alemán de mama estudio GBG-26 no demostró un beneficio significativo de supervivencia para el tratamiento con trastuzumab allá de la progresión. Sin embargo, en un análisis post-hoc, los pacientes que recibieron tratamiento anti-HER2 como terapia de tercera línea mostraron una mejor supervivencia después de la progresión que los que no recibieron tratamiento HER2. Un total de 52 pacientes que continuaron o se reinicia el tratamiento anti-HER2 (trastuzumab o lapatinib) después de su segundo progresión tuvieron una supervivencia posterior a la progresión de 18,8 meses en comparación con 13,3 meses para los 88 pacientes que no recibieron tratamiento de tercera línea con anti-HER2 agentes (HR = 0,63; PAG = .02). Continuación de trastuzumab no se asoció con un aumento de la toxicidad. Estos datos en conjunto apoyan el uso de la terapia dirigida HER2 allá de la progresión de la enfermedad en los pacientes que reciben tratamiento con trastuzumab.

lapatinib

Al igual que el trastuzumab, lapatinib se ha evaluado en combinación con la terapia endocrina. Un ensayo doble ciego controlado con placebo de fase III prueba letrozol más lapatinib en comparación con letrozol solo en 1.286 mujeres posmenopáusicas con HR-positivo MBC (Tabla 2). Entre el subconjunto de 219 pacientes con la enfermedad de HER2 positivo, la adición de lapatinib a letrozol se asoció con una mejora significativa de la SLP en comparación con letrozol solo (8,2 vs 3,0 meses; PAG = .019), Pero no OS (33,3 vs 32,3 meses; PAG = 0,113). [46]

Un enfoque de tratamiento basado en la doble focalización de HER2 sin el uso de la quimioterapia es de gran interés. Una estrategia es el uso de trastuzumab a derogar la señalización a través de interacciones de la superficie celular, y lapatinib de derogar la señalización en la superficie interna de la membrana celular (inhibición de señalización aguas arriba / aguas abajo). Un reciente ensayo aleatorizado en 296 pacientes altamente pretratados con MBC y la progresión de la enfermedad en el trastuzumab probó la actividad clínica de lapatinib más trastuzumab frente a lapatinib. En comparación con lapatinib solo, lapatinib más trastuzumab se asoció con una mejoría significativa de la SLP (12 vs 8 semanas; HR = 0,73; PAG = .008) Y CBR (24,7% vs 12%; PAG = .01). [49] Los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea, erupción cutánea, náuseas y fatiga. La diarrea fue significativamente mayor en el grupo de combinación en comparación con el brazo de lapatinib (60% vs 48%; PAG = .03). La incidencia de eventos cardíacos sintomáticos fue baja, con un 3,4% en el grupo de combinación y un 1,4% en el brazo de lapatinib. Por lo tanto, a pesar de progresión de la enfermedad en tratamiento previo basado en trastuzumab, la adición de lapatinib a trastuzumab mejoró significativamente la SLP y la CBR en comparación con lapatinib solo, ofrece una opción libre de la quimioterapia para pacientes con MBC HER2 positivo.

pertuzumab

Los ensayos en curso en HER2 positivo MBC están evaluando actualmente pertuzumab en combinación con trastuzumab y capecitabina en un estudio de fase II en el entorno de segunda línea (PHEREXA [capecitabina con o sin pertuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo metastásico]; NCT01026142), y en combinación con trastuzumab emtansina (T-DM1) en comparación con trastuzumab y un taxano (docetaxel o paclitaxel) o T-DM1 solo en un estudio de fase III en el entorno de primera línea (MARIANNE [un estudio de trastuzumab-DM1 Plus pertuzumab vs. el trastuzumab (Herceptin) más un taxano en pacientes con cáncer de mama metastásico]; NCT01120184).

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